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自动化系汪小我课题组“数–碳融合”揭示microRNA降噪机制,指导构建基因回路实现肿瘤细胞精准识别

近日,清华大学自动化系汪小我课题组基于“数基–碳基融合”的研究思路,揭示了microRNA的基因表达降噪机制,并将其应用于合成基因回路设计,通过指导构建人工基因细胞分类器,实现了对肿瘤细胞的精准识别。

本世纪以来,合成生物学作为一门新兴学科取得了蓬勃发展,在医药健康、代谢工程、环境保护等领域展现出重大应用潜力。合成生物学家从电子电路中获得灵感,通过设计DNA等生物大分子,构建能够感知环境信号、并对其进行计算和执行的合成基因回路,将其导入到细胞之中发挥多样功能。然而,各类生化反应过程中都内蕴着无法避免的随机性,为基因表达过程引入噪声,影响基因回路的准确性和稳定性。因此,理解基因表达噪声的调控模式以及噪声对合成基因回路的影响,对设计出准确、稳定的合成基因回路具有重要意义。

microRNA作为一种在不同细胞中表达迥异的生物分子,经常被应用为指示细胞类型与细胞状态的标记物,作为系统输入在合成生物学中得到了广泛应用。microRNA被普遍认为可在后转录层面抑制基因表达水平,进而调控众多生理病理过程;然而,大部分microRNA对其靶标RNA的抑制能力都十分微弱,此类microRNA–靶标RNA相互作用关系的生物学功能尚未被完全揭示。有研究证实microRNA可以调控基因表达噪声,但人们尚不清楚何种因素会影响其噪声调控的模式,这种噪声调控模式又会如何进一步影响以microRNA为输入的合成基因回路的性能。

“数基–碳基融合”的microRNA调控解析

在前期研究中,汪小我课题组提出了“数基–碳基融合”的研究思路,建立了竞争性调控的一致化数学模型,结合数学模型和合成生物学实验共同揭示了内源性竞争性RNA对microRNA调控能力的定量影响。在此基础上,研究团队基于一致化竞争性调控模型,预测在基因表达水平类似时,相互作用强度较弱的竞争性RNA可以起到缓冲基因表达噪声的作用。为验证这一猜想,研究团队设计了能够反映基因表达噪声水平的合成基因回路并将其导入细胞,定量观测拥有不同结合强度竞争性RNA的microRNA的基因表达调控噪声模式,证明了上述模型预测结果的准确性。此外,研究团队还利用类似思路发现,不同microRNA靶点的数量和组合形式也会对基因表达噪声造成明显影响。研究团队进一步将上述机制应用于一个以microRNA为系统输入的细胞分类合成基因回路的设计优化之中,通过改变microRNA的种类及其靶点形式定向调控细胞分类器中基因的表达噪声,成功提升分类器的分类效果,实现了对肿瘤细胞系(HeLa)的精准识别。

人工基因细胞分类器的分类效果

上述结果揭示了细胞内相互作用强度较弱的microRNA–靶标RNA关系在维持基因表达稳定性方面的重要意义,同时证明了可以通过理性设计microRNA及其靶点控制基因表达噪声,进而提升合成基因回路的性能。这一工作表明在合成基因回路设计中必须充分考虑资源竞争和基因表达噪声导致的复杂现象,同时为合成基因回路设计提供了相应的设计理论与计算分析工具。

相关成果以“刻画microRNA介导的基因表达噪声控制模式及其对合成基因回路的影响”(Characterizing microRNA-mediated modulation of gene expression noise and its effect on synthetic gene circuits)为题发表在Cell系列期刊《细胞报导》(Cell Reports)上。自动化系汪小我教授为本文的通讯作者,自动化系博士后魏磊、生命学院本科生李帅霖为本文的共同第一作者,博士生张鹏程、胡涛和张奇伟教授、谢震教授为论文的共同作者。该研究受到了国家自然科学基金原创探索计划项目与科技部国家重点研发计划的资助。

论文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01007-X